リフレックス（一般名：ミルタザピン）は、2009年にMeiji Seikaファルマより販売された抗うつ剤です。
抗うつ剤の中ではNaSSAと呼ばれる新しい種類で、これは「ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬」と呼ばれ、主にノルアドレナリンやセロトニンを増やす作用に優れる抗うつ剤です。
リフレックスの特徴は、他の抗うつ剤とは異なる作用機序で効果を発揮してくれることにあり、これまでの抗うつ剤があまり効かなかった方でもリフレックスは効く可能性があり、うつ病治療の新たな選択肢の1つとなっています。
その分、副作用にも少しクセのある抗うつ剤ではあります。
ここでは、リフレックスという抗うつ剤の効果や特徴、副作用について紹介しましょう。
Contents
リフレックス（ミルタザピン）の効果
まずは、リフレックス（ミルタザピン）のイメージをつかんでもらえるようにその特徴を解説しましょう。
良い効果
- 抗うつ作用は強い
- 即効性があり効果発現が早め
- 眠りを深くする作用もあり、不眠症状にも有効
- 他の抗うつ剤と作用機序が異なる
- 口渇、便秘、性機能障害、吐き気といった従来の抗うつ剤で多かった副作用は少ない
他の抗うつ剤と異なる種類の効きであることが重要で、上記のような特徴を持つためしばしば他の抗うつ剤とも併用されます。
効果発現が早め！
リフレックスは種々の抗うつ剤の中でも、抗うつ作用が強く、また服用を始めてから効果が発現するまでの期間も短い抗うつ剤になります。
一般的に抗うつ剤は、だいたい2週間ほどは服用を続けないと効果が現れないと言われていますが、リフレックスの効果出るまでの期間は服用後数日から1週間程度で実感することもあります。
一方、悪い特徴もあります。
悪い特徴
- 体重増加しやすい・太りやすい
- 日中眠気がでやすい
副作用の現れ方に特徴があります。
従来の抗うつ剤（三環系、四環系、SSRI、SNRI）に見られるような抗コリン作用（口が渇く・便秘）や性機能障害、胃腸障害はほとんどありません。
代わりに眠気と体重増加が出やすいという副作用が目立ちます。
不眠の副作用はないので、逆に言うと睡眠を改善させると言い換えることもできます。
リフレックス（ミルタザピン）の適応
リフレックスの添付文書の記載を見ますと、「うつ病、うつ状態」に適応があると記載されています。
実際、うつ病・うつ状態に対しての処方は多いのですが、その他の状態にも有効性はあります。
他の抗うつ剤と同様に不安を改善する作用にも優れるため、パニック障害や社交不安障害といった不安障害にも効果を見込めます。
これはセロトニンが増える事が不安の改善につながる他、リフレックスの持つセロトニン2C受容体遮断作用にも不安を和らげる効果があるためです。
また、深い眠りを導いてくれる鎮静系の作用を持つことからも、不眠症の方、もしくは他の抗うつ剤治療では不眠の副作用が目立ってしまった方にも良い適応です。
リフレックスの抗ヒスタミン作用がかゆみを抑える働きがあるため、慢性の掻痒（かゆみ）に対して、使うこともあるようです（保険適応外）。
リフレックス（ミルタザピン）の強さ
抗うつ剤には以下のものがあります。
＜第一選択となる抗うつ薬＞＜初期型の抗うつ薬＞
- SSRI（パキシル・デプロメール/ルボックス・ジェイゾロフト・レクサプロ）
- SNRI（トレドミン・サインバルタ・イフェクサー）
- NaSSA（リフレックス/レメロン）
＜その他の抗うつ薬＞
- 三環系抗うつ薬（トフラニール・トリプタノール・ノリトレン・アナフラニール・アモキサン）
- 四環系抗うつ薬（ルジオミール・テトラミド）
- デジレル/レスリン
- スルピリド/ドグマチール
このうち第一選択とされる抗うつ剤にはSSRI、SNRI、NaSSAとがあり、うつ病治療ガイドラインにおいてこれら第一選択の抗うつ剤の中では松竹梅はないものとして取り扱われています。
とはいえ、作用機序の違いや副作用の違いもあるので個人差はあるのですが。
しかしある研究においてリフレックスはある意味、一番良い抗うつ剤とされています。
どういうことかと言えば、抗うつ剤は基本的に副作用が何かしら出てしまうお薬で約1年間は少なくとも服用する必要のあるものですから、飲み続け安くかつ抗うつ効果に優れるのがよいわけです。
そこでMANGA studyという有名な研究があり、「抗うつ剤の強さや飲み続け安さをランク付け」したのです。
有効性とは薬の効果で上に行くほど効果が高いことを示しており、忍容性とは副作用の少なさ・飲み続け安さで副作用が少ないほど右に示されます。
つまり一番右上にあるお薬が最も良いことになるのですが、抗うつ効果の強さだけ見るとリフレックスが1位であったのです。
ただ、その分飲み続け安いかというとそうではなく「効果は良いんだけど副作用も多いお薬」という位置づけなのです。
実際、その通りで効果の実感は良いのですが副作用も強い（眠気と太る）！
それがリフレックスです。
リフレックス（ミルタザピン）はこんな人におすすめ
- 抗うつ効果は強い
- 眠気と体重増加が起きやすい
- 他の抗うつ剤の副作用の特徴が違う
「不眠を伴ううつ病」の方に良い適応です。
またほかの抗うつ剤に多い副作用である吐き気や胃部不快感、性機能障害がほとんどないのも特徴で、抗うつ剤を変更する際にリフレックスが候補に挙がってきやすいのです。
反対に、「日中に眠気が出てと困る」という場合には飲まない方が良いことになります。
また、リフレックスは体重増加の頻度が多いお薬で、1年で10㎏以上太ったという方もいますので、女性は少し気になるかもしれません。
リフレックスの用法
リフレックスは添付文書には【用法・用量】は以下のように記載されています。
通常、成人にはミルタザピンとして１日15mgを初期用量とし、15～30mgを１日１回就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状に応じ１日45mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日用量として15mgずつ行うこと。
要するに、
15mgを1日1回、眠る前に投与か
ということになります。
効果の発現は他の抗うつ剤より早く、1週間程度で効果を感じられる方もいらっしゃいます。
リフレックス半錠からスタートは結構良い！
リフレックスは「15mg錠・30mg錠」の２つがあります。
この15mg錠から開始することになるのですが、実際は15mgでも多くの場合で強い眠気に苦しむことになります。
内服初期の副作用は、眠気・倦怠感（だるさ）が多くみられます。
したがって7.5mg（半錠）や3.75mg(1/4錠)から開始するのは有効なのです。
ただしこの量では効果を実感できないことが多いため、15mgに1週間後には増やします。
基本的に、過度の眠気やだるさは数日で慣れて気にならなくなることも多いので半錠に減らすのは1週間程度で良いでしょう。
1～2週間様子をみて、リフレックスを続けられそうと感じられたら、症状の改善具合と副作用をみつつ15mg→30mg→45mgと徐々に増やしていきます（最大量は45mg）。
抗うつ効果はどのようにあらわれるのか
典型的な経過としては、まずは睡眠が改善され、その後に不安や落ち込み、焦燥感が改善されてきます。
他の抗うつ剤を飲み始めて、イライラやじっとしていられない、不安が強まるなどの症状が出る場合にリフレックスに変更すると症状が落ち着くということがしばしばあります。
治療の終了と減薬
6～12ヶ月間（治療ガイドラインでは9-14か月）服薬を続けて、再発徴候がなく気分も安定していることが確認できれば、その後2～3ヶ月かけてゆっくりとお薬を減薬していき、治療終了となります。
リフレックスの効果が十分に出て、気分が十分安定したと感じられても、そこから6～12ヶ月はお薬を飲み続けましょう。この時期が一番再発しやすい時期だからです。
リフレックスが効果ない場合
最大量の45mgまで増量して1～2か月経過をみても効果がない改善が全く得られない場合は、リフレックスが効いていないと考えられますので、別の抗うつ剤に切り替えるか、非定型抗精神病薬を併用するなど増強療法を検討します。
リフレックスの副作用と他剤との比較
リフレックスの添付文書の副作用一覧を見ると数え切れないほどの副作用が羅列されています。
主な副作用
傾眠、口渇、倦怠感、便秘、AST上昇、ALT上昇、体重増加、浮動性眩暈、頭痛、γ－GTP上昇、紅斑
重大な副作用
不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定、セロトニン症候群、無顆粒球症、好中球減少症、感染症、痙攣、肝機能障害、黄疸、低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、意識障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、SIADH、皮膚粘膜眼症候群、Stevens－Johnson症候群、多形紅斑、QT延長、心室頻拍
リフレックスに起こりうる副作用を全て羅列してもお薬の特徴はつかめませんね。
お薬のイメージをつかんでもらうため、リフレックスで最も問題になる副作用を２つピックアップしましょう！
リフレックスの副作用で代表的なものは次の二つです。
- 体重増加
- 眠気
これは、リフレックスが神経伝達物質であるヒスタミンをブロックすることによって起こります。
「抗ヒスタミン作用」または「ヒスタミンブロック作用」と呼ばれ、リフレックスは抗ヒスタミン作用が強いことが大きな特徴です。
抗ヒスタミン薬として有名なものに花粉症などのアレルギーのお薬がありますが、飲んだことがある方ならとても眠くなることはお分かりいただけると思います。
リフレックスを飲む方はこの抗ヒスタミン作用で苦しんで飲み続けることが難しくなってしまいます。
反面で、他の抗うつ剤でよくみられる副作用は出ないというメリットもあります。
他の抗うつ剤でよくある副作用で、リフレックスでは逆に起きにくい副作用は以下のものです。
- 胃腸障害（吐き気や胃部不快感）
- 性機能障害(性欲減退、射精障害など)
- 抗コリン作用（口渇、便秘、尿閉など）
- 不眠
抗うつ剤は基本的に神経伝達物質「セロトニン」を増やすことで効果を発揮しますが、セロトニンを増やす作用は脳だけでなく胃腸にあるセロトニン3受容体も刺激してしまうのです。
これによって胃腸症状が出るのですが、リフレックスはセロトニン3受容体を反対に遮断して、胃腸では悪さをしづらい特徴があります。
そればかりか、SSRI/SNRIとリフレックスを併用すれば、SSRI/SNRIの胃腸でのセロトニン受容体刺激作用をリフレックスが打ち消してくれるため、胃腸障害の副作用の頻度を減らせるということにもなります。
また、性機能障害はセロトニン２受容体を刺激するために起こりますが、逆にリフレックスはセロトニン２受容体を遮断する働きがあります。
これも胃腸障害と同じく、リフレックスを併用することで、他の抗うつ剤の性機能障害の副作用を軽減できる可能性があります。
このようにリフレックスは、「他の抗うつ剤の副作用を減弱させる」可能性があるのです。
それでは、リフレックスのメインの副作用となる「体重増加」「眠気」について解説しましょう。
リフレックスの太る副作用
先に説明した通りリフレックスの「抗ヒスタミン作用」によります。
リフレックスは、抗うつ剤の中でもトップクラスに抗ヒスタミン作用の強いお薬であり、
そのため、体重増加の副作用も強く出現してしまうのです。
1年服用して10㎏以上太ったという方は何人もいます。
元々、神経伝達物質であるヒスタミンには食欲を抑制する働きがあります。
リフレックスの抗ヒスタミン作用によってリフレックスをブロックすると逆に食欲が出やすくなってしまうのです。
また、代謝が落ちることもわかっておりもともとと同じ量を食べていても太りやすい体質になっているのです。
対処法
リフレックスを飲んだからといって必ず太るわけではありません。
食欲増進作用と、代謝が落ちることによって太りやすい体質になってしまうことが原因です。
こればかりは運動と食事でコントロールするしかありません。
薬をやめればいくらか痩せはしますが、太ってしまったあとは薬をやめれば元に戻るというわけではないことに注意が必要です。
太ってからでは戻すのが大変なので、リフレックスを飲み始めたら食欲が増えて代謝が落ちていることを念頭に入れ生活することが重要になります。
別の抗うつ剤に変えてみるという手もあります。
候補に挙がるのは、「太りにくい」という視点だけから見ればSNRIであるサインバルタ、SSRIのジェイゾロフトあたりが候補に挙がります。
一部の四環系やデジレル、トレドミンなども体重増加の副作用が少なめですが、これらは抗うつ効果も弱いため、切り替えは慎重に判断しなければいけません。
リフレックスによる日中の眠気
リフレックスは抗ヒスタミン作用が強く、 多くのケースで眠気が生じます。
眠気が強力な抗うつ剤を「鎮静系抗うつ剤」といいますが、まさにリフレックスはそのお薬の1つです。
これも太る副作用と同じで、神経伝達物質「ヒスタミン」が絡みます。
抗ヒスタミン作用を起こすお薬で有名なものにアレルギーや花粉症のお薬がありますが、リフレックスで眠気が生じるのはこれらのお薬と同じ原理です。
※ほとんどが抗ヒスタミン作用によるものですが、α1受容体遮断作用、5HT2遮断作用なども眠気の一因となっています。
抗うつ剤の中で、眠気が強力なのものは「鎮静系抗うつ剤」と呼ばれ、リフレックスはこれにあたります。
鎮静系抗うつ剤は、眠気が強く出るのがメリットでもありデメリットでもあります。
しかしうまく使えば、睡眠薬として利用できますので、不眠を伴ううつ病の方には良い適応になります。
対処法
基本的に飲み初め初期の眠気であれば、時間とともに身体が薬に慣れてしまって改善してしまうこともあります。
ですので飲み初め１，２週間の眠気は様子を見てもらっています。
いったん半分にするなどして量を減らして身体を慣れさせるのを優先するのです。
同時に飲むタイミングを変えてみるのもいいでしょう。
リフレックスは「寝る前に服用する」よう指示されていると思いますが、日中の眠気が困る場合は、少し飲む時間を早めると上手くいくことがあります。
寝る直前ではなく、数時間ずらして夕食後にすれば翌日の日中への眠気の持越しがなくなる可能性もあります。
これでも難しければドグマチールやジェイゾロフト、レクサプロ、サインバルタ、トレドミンあたりの眠気の出づらい抗うつ剤に変更しても良いかもしれません。
参考：添付文書で見る副作用
うつ病・うつ状態の患者を対象とした国内臨床試験において、総症例330例中273例（82.7%）、914件に臨床検査値の異常変動を含む副作用が報告された。その主なものは傾眠165例（50.0%）、口渇68例（20.6%）、倦怠感50例（15.2%）、便秘42例（12.7%）、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加41例（12.4%）であった（承認時）。
1．重大な副作用
1）．不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等のセロトニン症候群（頻度不明）が現れることがあり、セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意し、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行う。
2）．無顆粒球症、好中球減少症（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
3）．痙攣（頻度不明）が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
4）．AST上昇（GOT上昇）、ALT上昇（GPT上昇）等を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
5）．低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行う。
6）．皮膚粘膜眼症候群（Stevens－Johnson症候群）、多形紅斑（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
7）．QT延長、心室頻拍（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
2．その他の副作用：次記副作用が現れることがあるので、このような異常が認められた場合には、症状に応じ、投与を中止するなど、適切な処置を行う。
1）．全身症状：（5%以上）体重増加、倦怠感、（1～5%未満）異常感、末梢性浮腫、（1%未満）胸痛、易刺激性、浮腫、末梢冷感、体重減少、（頻度不明）疲労。
2）．精神神経系：（5%以上）傾眠、浮動性眩暈、頭痛、（1～5%未満）体位性眩暈、感覚鈍麻、振戦、不眠症、構語障害、（1%未満）注意力障害、アカシジア、痙攣、悪夢、鎮静、錯感覚、下肢静止不能症候群、異常な夢、不安、軽躁、躁病、（頻度不明）激越、錯乱、運動過多、ミオクローヌス、失神、幻覚、精神運動不穏（運動過剰症）、嗜眠、口の錯感覚、譫妄、攻撃性。
3）．消化器：（5%以上）便秘、口渇、（1～5%未満）上腹部痛、下痢、悪心、胃不快感、嘔吐、腹部膨満、（1%未満）腹痛、口内乾燥、おくび、口の感覚鈍麻、（頻度不明）口腔浮腫、唾液分泌亢進。
4）．循環器：（1～5%未満）動悸、血圧上昇、（1%未満）心拍数増加、（頻度不明）起立性低血圧、低血圧。
5）．呼吸器：（1%未満）しゃっくり。
6）．血液：（1%未満）ヘモグロビン減少、白血球減少、白血球増多、好酸球増多、好中球増多、リンパ球減少、（頻度不明）再生不良性貧血、顆粒球減少、血小板減少症。
7）．皮膚：（1%未満）紅斑、多汗症、皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）皮膚水疱。
8）．感覚器：（1%未満）視調節障害、眼瞼浮腫、視覚障害。
9）．肝臓：（5%以上）AST上昇（GOT上昇）、ALT上昇（GPT上昇）、γ－GTP上昇、（1～5%未満）Al－P上昇、（1%未満）LDH上昇、ビリルビン上昇。
10）．泌尿器：（1～5%未満）頻尿、（1%未満）尿糖陽性、尿蛋白陽性、（頻度不明）尿閉、排尿困難。
11）．生殖器：（1%未満）不正子宮出血。
12）．骨格筋・結合組織：（1～5%未満）関節痛、（1%未満）筋肉痛、筋力低下、背部痛、四肢不快感、（頻度不明）CK上昇（CPK上昇）。
13）．その他：（1～5%未満）過食、食欲亢進、コレステロール上昇、（1%未満）食欲不振。
参考：リフレックス（ミルタザピン）の作用機序
リフレックス（ミルタザピン）は、Nassaと呼ばれる種類の抗うつ剤に分類されます。
NaSSAとは「Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant」の略で、訳すと「ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬」になります。
要するに、
ノルアドレナリンとセロトニンを増やすお薬
ということです。
セロトニンやノルアドレナリンとは神経伝達物質で、神経自体は電気的な信号のやり取りですが、神経と次の神経のつなぎはこの神経伝達物質でやり取りされます。
神経伝達物質のうちセロトニン、ノルアドレナリンは気分に関する作用を持っていますので、これを改善させるというわけです。
ポイントはリフレックス（ミルタザピン）は他の抗うつ剤と違う作用機序でセロトニンとノルアドレナリンを増やすというところにあります。
リフレックスのセロトニン・ノルアドレナリンの増やし方
リフレックスはセロトニンの分泌自体そのものを増やしてくれます。
従来の抗うつ剤は、間接的にセロトニンを増やす方向に作用させていました。
＜SSRI・SNRIなど従来の抗うつ剤の作用機序＞
パキシル、ジェイゾロフト、レクサプロなどのSSRIや、サインバルタ・イフェクサーなどのSNRIなどの抗うつ剤は「セロトニンの再取込を阻害する」ことでセロトニンを増やします。神経伝達物質が次の神経に渡そうと放出されても、放出した神経細胞が一部回収する働きをしています。
この自己回収機能を邪魔するのが「再取り込み阻害」という従来の抗うつ剤の主な作用機序です。セロトニンが回収（＝再取込）されないようにすれば、いつまでもセロトニンが残るので、結果としてセロトニンの濃度が増えていく、という仕組みです。
リフレックスは再取り込みを邪魔するのではなく、分泌量を増やすことで、セロトニンの濃度を上げるのです。
他の抗うつ剤と作用機序が異なるということは、両者を併用すれば相乗効果も期待できるということです（逆に副作用も増えますが・・・）。
リフレックスでセロトニンの分泌を増やして、SSRIやSNRIで吸収を抑えれば、セロトニン濃度が大きく上がりそう、というのは想像に難くありません。
実際、SNRIであるサインバルタとリフレックスを併用する「カリフォルニアロケット」という治療が流行りました。
結果的に副作用を増やすだけとのことで現在は積極的に行う方法ではありません。
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